肺癌一直是威胁人类生命健康的重要原因之一，近80%的患者在确诊时已处于晚期，失去了手术机会[1]。近些年，免疫治疗在肿瘤治疗领域取得了重大突破，其中以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）成为目前的主要研究热点。作为中国原研PD-1抑制剂的卓越代表，替雷利珠单抗给肺癌患者带来了全新选择。 本期病例由邢台医专第二附属医院段颖欣教授分享，王力军教授进行点评。该病例中，替雷利珠单抗为局晚期肺腺癌患者带来超2年的持续缓解，患者目前情况稳定，随访至今未出现进展。 病例分享
段颖欣 教授
病例点评
王力军 教授
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院长助理，主任医师
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邢台医专第二附属医院放化疗科主任
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中国研究型医院学会放射肿瘤学专业委员会常务委员
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河北省呼吸与健康学会肺癌专业委员会副主任委员
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河北省抗癌协会理事
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邢台市肿瘤治疗中心主任
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邢台市肿瘤放射治疗质控中心主任
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邢台市联邦肿瘤研究所所长
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邢台市肿瘤微创治疗专业委员会主任委员
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邢台市抗癌协会癌症康复与姑息委员会主任委员
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邢台市预防学会肿瘤防治专业专业委员会主任委员
病例详情
基本情况
一般情况：患者男性，48岁。
主诉：因“咳嗽、咳痰，伴咯血5月余”就诊。
现病史：2020.06.02就诊于河北医科大学第二医院行胸部强化CT提示右肺中心型肺癌，纵隔多发淋巴结转移。2020.06.04行CT引导下右肺门占位穿刺活检+射频消融术，病理提示（右肺门占位）腺癌。基因检测阴性。于2020.06.10开始给予安罗替尼胶囊12mg 1/日口服一周后自行停药。2020-07-07就诊于我院。
既往史：“乙肝大三阳”病史2年余；“肝硬化伴食管胃底静脉曲张、胃底静脉套扎术”病史2年余。
个人史：吸烟史20年，20支/日。
辅助检查
（1）2020.06.06CT引导下右肺门占位穿刺活检病理（河北医科大学第二医院）示：（右肺门占位）腺癌。
（2）2020.06.09组织基因检测（河北医科大学第二医院）示：EGFR、ALK、ROS1等基因阴性。
（3）血液基因检测：微卫星不稳定（MSI）状态：微卫星稳定（MSS），肿瘤突变负荷（TMB）6 mut/M8。
（4）2020.06.02胸部强化CT（河北医科大学第二医院）示：右肺门－右肺中叶肿物影，大小约 4.1cm*4.1cm*4.6cm，考虑右肺中心型肺癌，伴右肺中叶阻塞性肺炎；纵隔内多发肿大淋巴结，大者位于隆突下短径约3.2cm，考虑淋巴转移；左肺下叶背段叶间胸膜下结节影，直径约0.4cm，性质待定；两肺背侧坠积性改变；主动脉及冠状动脉动脉硬化左侧第10肋骨折。
（5）2020.08.19头颅核磁、腹盆腔CT：未见明显异常。
临床诊断
1、右肺腺癌IIIB期（cT2bN3M0） ；纵隔多发淋巴结转移
2、右肺肺不张
3、慢性乙型病毒性肝炎
4、肝硬化伴食管胃底静脉曲张
5、胃底静脉套扎术后
6、2型糖尿病
诊疗经过
患者于2020.06.04（河北医科大学第二医院）行CT引导下右肺门占位穿刺活检+射频消融术，因拒绝放化疗，2020.06.10开始（河北医科大学第二医院）给予安罗替尼胶囊12mg 1/日口服，一周后自行停药。
2020.07.01 胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约3.50cm*3.20cm；2、纵隔内可见多发淋巴结影，大者位于隆突下，短径约3.36cm。疗效评估为SD 。
2020-07-01 胸部强化CT（消融术后+靶向治疗1周）
就诊我院后，于2020.07.09至2021.01.23给予免疫+靶向治疗8周期，具体用药：替雷利珠单抗注射液200mg 静点d0，安罗替尼12mg 1/日口服d1-14，q21d。期间疗效评估为PR。
2020.08.19 胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约3.35*2.23cm；2、纵隔内可见多发淋巴结影，大者位于隆突下，短径约2.10cm。
2020.08.19 胸部强化CT（免疫+靶向治疗2周期）
2020.10.13 胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约2.98cm*2.43cm；2、纵隔内可见多发淋巴结影，大者位于隆突下，短径约1.30cm。
2020.10.13 胸部强化CT（免疫+靶向治疗4周期）
2021.02.22胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约2.75cm*1.66cm；2、气管隆突下见稍大淋巴结，短径约1.00cm。
2020.02.22 胸部强化CT（免疫+靶向治疗8周期）
2021.01患者自行停用安罗替尼靶向治疗；遂于2021.02.28开始至2022.07.26继续替雷利珠单抗免疫治疗11周期，期间疗效评估为PR。2022.07.26随访至今未出现进展。
2021.05.08胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约2.60cm*1.30cm；2、气管隆突下见稍大淋巴结，短径约1.00cm。
2020.05.08 胸部强化CT（免疫治疗10周期）
2021.07.28胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约2.60cm*2.10cm；2、气管隆突下见稍大淋巴结，短径约1.00cm。
2020.07.28 胸部强化CT（免疫治疗12周期）
2022.01.06胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约2.10cm*1.40cm；2、气管隆突下见稍大淋巴结，短径约0.80cm。
2022.01.06 胸部强化CT（免疫治疗15周期）
2022.04.19胸部强化CT：1、右肺中叶可见不规则形软组织密度影，边界欠清，大小约2.60cm*1.60cm；2、气管隆突下见稍大淋巴结，短径约0.90cm。
2022.04.19 胸部强化CT（免疫治疗17周期）
病程回顾
病例点评
世界上第二常见的恶性肿瘤，而在中国其发病率仍居肿瘤性疾病首位。肺癌患者中约 80%为非小细胞肺癌（NSCLC），其中40%以上为肺腺癌[2]。肺腺癌具有高发病率和死亡率的特点，研究数据显示，肺腺癌患者的预后不尽如人意[3]。
既往研究已证实免疫治疗在晚期肺腺癌中的有效性[4]，ICIs彻底改变了肺腺癌患者的生存结局。而越来越多的证据也表明，肿瘤血管生成在免疫抑制中起主要作用，可导致肿瘤患者对ICIs的原发性和获得性耐药。合适剂量的抗血管生成治疗可使肿瘤血管正常化，正常化的肿瘤血管可增加免疫效应细胞的浸润，从而增强ICIs疗效[5]。多项临床研究表明，免疫联合抗血管生成治疗显著延长了患者的生存期，提高了生活质量。一项真实世界研究显示，相比单用安罗替尼，免疫联合安罗替尼有效提高了患者的ORR和DCR，且联合治疗组的PFS和OS均明显长于单药治疗组（ P＜0.05）[1]。
该患者确诊时为IIIB期肺腺癌，伴纵隔多发淋巴结转移，已失去最佳手术时机。查阅2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》[6]，推荐免疫联合化疗为非鳞NSCLC的一线治疗方案，鉴于该患者无驱动基因突变，且拒绝放化疗，经过讨论，遂予替雷利珠单抗联合安罗替尼进行治疗。
近年来，基于RATIONALE系列研究成果，替雷利珠单抗在NSCLC领域不断取得新突破。RATIONALE 304研究[7]是一项III期、多中心、随机、开放研究，旨在评价替雷利珠单抗联合铂类+培美曲塞对比铂类+培美曲塞一线治疗晚期非鳞癌的疗效和安全性，该研究中期分析结果已在2020 ESMO大会公布，相关的结果也在JTO发表，研究展现出的优异疗效和安全性让替雷利珠单抗成为中国非鳞状NSCLC患者一线治疗的新选择。在2022 ESMO IO大会上，该研究进行了更新数据的报道。在本次更新中，RATIONALE 304研究PFS中位随访时间延长至16.1个月，替雷利珠单抗联合化疗组的mPFS进一步延长至9.8个月，显著降低37%的疾病进展风险，ORR达到57.8%，其中CR率提升至4.9%，约为对照组的3倍；mDOR进一步提升至10.6个月，缓解患者获益持久。本次大会首次更新了此项研究的生存数据，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞癌的mOS达到21.6个月，HR=0.68，显著降低32%的死亡风险。
如此卓越的临床数据，来自药物结构优化。作为率先对Fc段进行特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗独特具有避免抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势。这些优势是RATIONALE 304研究在相比同类研究更具挑战的基线条件下取得同样优异结果的基础，更是为临床中帮助非鳞癌患者获得持久获益长生存打下了坚实根基。
该患者采用替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗8周期，疗效维持PR，后患者自行停用安罗替尼，鉴于患者免疫治疗意愿较强，遂继续予替雷利珠单抗单药治疗11周期，疗效评估维持PR，之后定期随访，至今未出现进展，充分证实了替雷利珠单抗单药治疗在肺腺癌患者中的有效性。患者接受替雷利珠单抗治疗已获得超2年的持续缓解，目前整体情况稳定，未来长生存可期。
替雷利珠单抗全面布局肺癌领域，目前已获批了包括晚期鳞状NSCLC一线治疗、晚期非鳞状NSCLC一线治疗、晚期NSCLC二/三线治疗等多项肺癌适应症，针对广泛期小细胞肺癌一线治疗及NSCLC新辅助/辅助治疗的III期临床研究正在进行中，期待在未来，替雷利珠单抗能够不断积累高级别循证医学证据，拓展更广泛的使用人群，让更多患者获益。
参考文献：
[1] 陈菊香, 等. 现代肿瘤医学. 2022,30(14).
[2] 荆明, 等. 医药论坛杂志. 2022,43(12).
[3] Jian Chen, et al. Cytokine. 2022 Apr;152:155820.
[4] Martin Reck, et al. J Clin Oncol. 2019 Mar 1;37(7):537-546.
[5] 董琳, 等. 实用肿瘤学杂志. 2022,36(04).
[6] 2020版《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》.
[7] Shun Lu, et al. ESMO IO 2022: 138P.
责任编辑 | 未芩
